Phối hợp NSAID và thuốc chống đông đường uống: Cảnh báo rủi ro xuất huyết tăng gấp đôi

Nghiên cứu đoàn hệ toàn dân tại Đan Mạch trên 51.794 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch cho thấy việc phối hợp NSAID với thuốc chống đông đường uống (AODs hoặc warfarin) làm tăng nguy cơ xuất huyết gấp 2 lần. Naproxen có nguy cơ cao nhất (HR=4.10), tiếp đến diclofenac (HR=3.30) và ibuprofen (HR=1.79). Rủi ro tăng cả với xuất huyết tiêu hóa và nội sọ, ở tất cả các thuốc chống đông.

1. Bối cảnh và tầm quan trọng nghiên cứu

TL;DR: Bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch đang điều trị chống đông thường gặp đau, sốt, viêm cần dùng NSAID. Các nghiên cứu trước hạn chế về cỡ mẫu hoặc chỉ đánh giá một loại chống đông. Nghiên cứu này là đầu tiên so sánh đồng thời nhiều loại NSAID và chống đông trên quy mô toàn dân.

Vấn đề lâm sàng thực tế

Thuốc chống viêm non-steroid (NSAID - Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) được sử dụng phổ biến để giảm đau, hạ sốt và kháng viêm - những triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch (Venous Thromboembolism - VTE). Do đó, không hiếm khi bệnh nhân VTE đang điều trị chống đông đường uống lại được chỉ định thêm NSAID [1]. Cơ chế tương tác lo ngại:

• NSAID ảnh hưởng chức năng tiểu cầu thông qua ức chế COX-1 và thromboxane A2
• NSAID gây tổn thương niêm mạc dạ dày-ruột
• Khi phối hợp với chống đông, có lo ngại về rủi ro xuất huyết, đặc biệt xuất huyết tiêu hóa

Hạn chế của các nghiên cứu trước

Các nghiên cứu về tương tác NSAID-chống đông trước đây có những hạn chế quan trọng [1]:

• Cỡ mẫu không đủ lớn để đánh giá rủi ro chính xác
• Chỉ nghiên cứu một loại thuốc chống đông (thường là warfarin)
• Thiếu dữ liệu so sánh giữa các loại NSAID khác nhau
• Chưa rõ rủi ro xuất huyết có giới hạn ở đường tiêu hóa hay còn ở các cơ quan khác Khoảng trống kiến thức:
• Rủi ro xuất huyết có khác nhau giữa các loại thuốc chống đông (AODs vs warfarin)?
• NSAID nào có rủi ro cao nhất/thấp nhất?
• Xuất huyết chỉ ở đường tiêu hóa hay còn vị trí nào khác?

2. Thiết kế nghiên cứu và phương pháp

TL;DR: Nghiên cứu đoàn hệ toàn dân (nationwide cohort study) tại Đan Mạch 2012-2022, sử dụng toàn bộ dữ liệu y tế quốc gia. Bao gồm 51.794 bệnh nhân VTE ≥18 tuổi, bắt đầu điều trị chống đông đường uống. Tiêu chí đánh giá chính là xuất huyết composite cần nhập viện (tiêu hóa, nội sọ, ngực/hô hấp, tiết niệu, thiếu máu do xuất huyết).

Đặc điểm nghiên cứu

Loại nghiên cứu: Đoàn hệ (cohort study) toàn dân (nationwide) Địa điểm và thời gian:

• Quốc gia: Đan Mạch
• Thời gian: 01/01/2012 - 31/12/2022 (11 năm)
• Nguồn dữ liệu: Toàn bộ dữ liệu ngoại trú và nội trú của hệ thống y tế quốc gia Đan Mạch Dân số nghiên cứu:
• Bệnh nhân ≥18 tuổi
• Có đợt huyết khối tĩnh mạch đầu tiên (first episode VTE)
• Bắt đầu điều trị bằng thuốc chống đông đường uống:
  • Chống đông trực tiếp (AODs): rivaroxaban, apixaban, dabigatran, edoxaban
  • Đối kháng vitamin K: warfarin Tiêu chí loại trừ:
• Bệnh nhân có tiền sử chẩn đoán xuất huyết trước khi bắt đầu nghiên cứu

Tiêu chí đánh giá

Tiêu chí chính (Primary endpoint): Xuất huyết composite “bất kỳ xuất huyết nào” bao gồm các loại xuất huyết được chẩn đoán tại bệnh viện:

• Xuất huyết tiêu hóa
• Xuất huyết nội sọ
• Xuất huyết ngực và đường hô hấp
• Xuất huyết tiết niệu
• Thiếu máu do xuất huyết Tiêu chí phụ (Secondary endpoints): Từng thành phần riêng lẻ của tiêu chí chính

Phương pháp phân tích

So sánh:

• Nhóm phơi nhiễm: Giai đoạn sử dụng chống đông + NSAID
• Nhóm đối chứ: Giai đoạn chỉ sử dụng chống đông đơn thuần

Phân tích thống kê:

• Tính tỷ lệ mắc xuất huyết (incidence rate) trên 100 người-năm
• Hazard Ratio (HR) điều chỉnh với khoảng tin cậy 95%
• Tính Number Needed to Harm (NNH)

[1] Petersen SR, et al. (2025). European Heart Journal, 46(1):58-68. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae736 [LoE A - Nghiên cứu đoàn hệ toàn dân]

3. Kết quả nghiên cứu chi tiết

TL;DR: Trong 51.794 bệnh nhân (48% nữ, tuổi trung bình 69), tỷ lệ xuất huyết tăng từ 3.5 lên 6.3 trên 100 người-năm khi dùng thêm NSAID (NNH=36). Naproxen có HR=4.10 (tăng gấp 4 lần), diclofenac HR=3.30, ibuprofen HR=1.79. Rủi ro tăng với cả AODs (HR=2.27) và warfarin (HR=1.79). Xuất huyết nội sọ tăng gấp 3.2 lần, tiêu hóa tăng gấp 2.2 lần.

Đặc điểm dân số nghiên cứu

Tổng số bệnh nhân: 51.794 bệnh nhân VTE [1]

• 48% nữ giới
• Tuổi trung bình: 69 tuổi

Tỷ lệ mắc xuất huyết tổng quát

Tỷ lệ mắc (Incidence rate) trên 100 người-năm:

Nhóm điều trị	Tỷ lệ xuất huyết/100 người-năm
Chống đông đơn thuần	3.5
Chống đông + NSAID	6.3

Number Needed to Harm (NNH) = 36 [95% CI: 24-72] Giải thích: Điều trị 36 bệnh nhân trong 1 năm với chống đông + NSAID (so với chống đông đơn thuần) sẽ gây thêm 1 ca xuất huyết.

Rủi ro xuất huyết theo loại NSAID

Bảng 1: Hazard Ratio xuất huyết khi phối hợp NSAID với chống đông

Loại NSAID	HR điều chỉnh [95% CI]	Tăng nguy cơ
Tất cả NSAID	2.09 [1.67-2.62]	+109%
Ibuprofen	1.79 [1.36-2.36]	+79%
Diclofenac	3.30 [1.82-5.97]	+230%
Naproxen	4.10 [2.13-7.91]	+310%

Phát hiện quan trọng:

• Naproxen có nguy cơ xuất huyết cao nhất (gấp 4 lần so với không dùng NSAID)
• Ibuprofen có nguy cơ thấp nhất trong ba NSAID được nghiên cứu (nhưng vẫn tăng gần gấp đôi)

Rủi ro xuất huyết theo loại chống đông

Bảng 2: Rủi ro xuất huyết khi phối hợp với NSAID

Loại chống đông	HR điều chỉnh [95% CI]
Chống đông trực tiếp (AODs)	2.27 [1.73-3.00]
Warfarin	1.79 [1.16-2.76]

Phát hiện quan trọng:

• Rủi ro xuất huyết tăng ở tất cả các loại thuốc chống đông khi phối hợp NSAID
• AODs có xu hướng HR cao hơn warfarin, nhưng cả hai đều có ý nghĩa thống kê

Rủi ro xuất huyết theo vị trí giải phẫu

Bảng 3: Hazard Ratio xuất huyết theo vị trí cụ thể

Vị trí xuất huyết	HR điều chỉnh [95% CI]	Ý nghĩa thống kê
Xuất huyết tiêu hóa	2.24 [1.61-3.11]	✓ Có
Xuất huyết nội sọ	3.22 [1.69-6.14]	✓ Có
Thiếu máu do xuất huyết	2.99 [1.45-6.18]	✓ Có
Xuất huyết hô hấp/ngực	1.36 [0.67-2.77]	✗ Không
Xuất huyết tiết niệu	1.57 [0.98-2.51]	✗ Không

Phát hiện quan trọng:

• Rủi ro tăng KHÔNG CHỈ ở đường tiêu hóa mà còn xuất huyết nội sọ
• Xuất huyết nội sọ có HR cao nhất (3.22) - đây là biến chứng nghiêm trọng với nguy cơ tử vong và di chứng cao
• Xuất huyết hô hấp/ngực và tiết niệu không đạt ý nghĩa thống kê (có thể do cỡ mẫu nhỏ hơn)

Fair Balance: Bối cảnh sử dụng lâm sàng

Lợi ích của NSAID:

• Giảm đau, hạ sốt, kháng viêm hiệu quả
• Giá thành phải chăng, dễ tiếp cận
• Triệu chứng đau/viêm thường gặp ở bệnh nhân VTE Rủi ro khi phối hợp với chống đông:
• ❗ Xuất huyết tiêu hóa tăng gấp 2.2 lần
• ❗❗ Xuất huyết nội sọ tăng gấp 3.2 lần (nghiêm trọng)
• Rủi ro khác nhau tùy loại NSAID (naproxen > diclofenac > ibuprofen)
• NNH=36: Số lượng bệnh nhân cần điều trị để gây hại không cao lắm Cảnh báo quan trọng:
• Xuất huyết nội sọ là biến chứng đe dọa tính mạng
• Rủi ro tăng ở TẤT CẢ các loại chống đông (không chỉ warfarin)
• Cần cân nhắc kỹ lưỡng tỷ lệ lợi ích/rủi ro khi phối hợp

[1] Petersen SR, et al. (2025). European Heart Journal, 46(1):58-68 [LoE A]

4. Hạn chế của nghiên cứu và ý nghĩa lâm sàng

TL;DR: Nghiên cứu quan sát nên có thể còn yếu tố nhiễu, nhưng quy mô toàn dân tăng tính khái quát hóa. Không tính NSAID OTC nên có thể đánh giá thấp phơi nhiễm. Thiếu dữ liệu tuân thủ điều trị. Tuy nhiên, kết quả nhất quán với cơ chế sinh lý bệnh đã biết và củng cố khuyến cáo thận trọng khi phối hợp.

Hạn chế của nghiên cứu

1. Thiết kế quan sát

Hạn chế: Đây là nghiên cứu đoàn hệ quan sát (observational cohort), không phải thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), do đó:

• Không loại trừ hoàn toàn các yếu tố nhiễu (confounding factors) còn sót lại
• Có thể có bias trong việc lựa chọn bệnh nhân được kê NSAID Điểm mạnh bù trừ: Tính chất toàn dân (nationwide) và dựa trên toàn bộ dân số tăng khả năng khái quát hóa kết quả cho các quốc gia và hệ thống y tế tương tự Đan Mạch [1].

2. Thiếu dữ liệu NSAID OTC

Hạn chế: Nghiên cứu chỉ ghi nhận NSAID được kê đơn, không tính NSAID mua tự do (OTC) như:

• Ibuprofen
• Naproxen Hậu quả: Phơi nhiễm NSAID có thể bị đánh giá thấp hơn thực tế ở nhóm đối chứng (chỉ dùng chống đông). Điều này có nghĩa:
• Rủi ro thực tế có thể CAO HƠN con số báo cáo
• Tầm quan trọng của việc tư vấn tại quầy thuốc càng được nhấn mạnh

3. Thiếu dữ liệu tuân thủ

Hạn chế: Không có thông tin về việc bệnh nhân có thực sự uống thuốc NSAID đã được kê hay không (medication adherence). Ảnh hưởng: Một số bệnh nhân được kê NSAID nhưng không uống → pha loãng hiệu ứng thực sự → rủi ro thực tế khi TUÂN THỦ uống có thể cao hơn.

Ý nghĩa lâm sàng

Khẳng định lo ngại về tương tác thuốc

Nghiên cứu này xác nhận và định lượng rủi ro xuất huyết khi phối hợp chống đông + NSAID [1]:

• Không chỉ là lo ngại lý thuyết mà có bằng chứng dịch tễ học vững chắc
• Rủi ro tăng có ý nghĩa lâm sàng (HR > 2.0)
• NNH=36 cho thấy đây là vấn đề phổ biến, không hiếm gặp

Mở rộng hiểu biết về vị trí xuất huyết

Phát hiện mới quan trọng: Xuất huyết KHÔNG CHỈ ở đường tiêu hóa:

• Xuất huyết nội sọ tăng gấp 3.2 lần (HR=3.22)
• Đây là biến chứng nguy hiểm tính mạng, tỷ lệ tử vong và di chứng thần kinh cao
• Cơ chế chưa rõ hoàn toàn (có thể liên quan tổn thương nội mô mạch máu não) So sánh với kiến thức trước:
• Trước đây chủ yếu lo ngại xuất huyết tiêu hóa (do cơ chế tổn thương niêm mạc rõ ràng)
• Nghiên cứu này cho thấy rủi ro HỆ THỐNG, không cục bộ

So sánh các loại NSAID

Xếp hạng rủi ro từ cao xuống thấp:

1. Naproxen (HR=4.10) - nguy hiểm nhất
2. Diclofenac (HR=3.30)
3. Ibuprofen (HR=1.79) - tương đối an toàn nhất Giả thuyết cơ chế:

• Naproxen có thời gian bán thải dài (12-17h) → ức chế tiểu cầu kéo dài
• Ibuprofen thời gian bán thải ngắn (2-4h) → tác động ngắn hơn Ý nghĩa: Nếu BẮT BUỘC phải dùng NSAID ở bệnh nhân dùng chống đông → ưu tiên ibuprofen liều thấp, thời gian ngắn.

Rủi ro tăng với TẤT CẢ các chống đông

Phát hiện: Rủi ro tăng ở:

• Chống đông trực tiếp (AODs): apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban
• Chống đông gián tiếp: warfarin Ý nghĩa: Không có thuốc chống đông nào “an toàn” khi phối hợp NSAID → cần thận trọng với TẤT CẢ.

Khuyến cáo từ nghiên cứu

Tác giả nghiên cứu và CBIP (Trung tâm Thông tin Thuốc Bỉ) khuyến cáo [1]: 1. Thận trọng khi kê đơn đồng thời

• Cân nhắc kỹ tỷ lệ lợi ích/rủi ro
• Đánh giá lại nhu cầu thực sự về NSAID 2. Xem xét phương án thay thế trước
• Ưu tiên các thuốc giảm đau khác (ví dụ: paracetamol) trước khi kê NSAID
• Cân nhắc NSAID tại chỗ (topical) nếu phù hợp 3. Chú ý đặc biệt với NSAID OTC
• Bệnh nhân có thể tự mua ibuprofen, naproxen mà không cần đơn
• Vai trò dược sĩ tại quầy thuốc cực kỳ quan trọng trong việc:
  • Hỏi bệnh sử thuốc chống đông
  • Tư vấn rủi ro
  • Đề xuất phương án an toàn hơn 4. Nhắc nhở tương tác khác Rủi ro xuất huyết còn tăng khi phối hợp chống đông với:
• SSRI (thuốc chống trầm cảm ức chế tái hấp thu serotonin)
• SNRI (thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-noradrenaline)

[1] Petersen SR, et al. (2025). European Heart Journal, 46(1):58-68 [LoE A]

5. Câu hỏi thường gặp từ nghiên cứu

TL;DR: Nghiên cứu xác nhận rủi ro xuất huyết tăng gấp đôi với tất cả NSAID, cao nhất là naproxen. Rủi ro tăng ở cả AODs và warfarin. Xuất huyết tiêu hóa và nội sọ đều tăng đáng kể. Cần thận trọng đặc biệt với NSAID OTC do bệnh nhân dễ tự mua.

1. Tại sao naproxen có rủi ro cao nhất?

Nghiên cứu không phân tích cụ thể cơ chế, nhưng có thể giải thích bằng đặc tính dược động học [1]:

• Thời gian bán thải dài: Naproxen T½=12-17 giờ (dài nhất trong nhóm NSAID thông dụng)
• Ức chế tiểu cầu kéo dài: Do nồng độ thuốc duy trì cao liên tục
• Ức chế COX-1 mạnh: Tổn thương niêm mạc dạ dày nhiều hơn So sánh:
• Ibuprofen: T½=2-4h → ức chế tiểu cầu ngắn hạn, gián đoạn
• Naproxen: T½=12-17h → ức chế tiểu cầu liên tục 24h

2. Rủi ro có khác nhau giữa các loại chống đông không?

Trả lời từ nghiên cứu: Có, nhưng không lớn [1]:

• AODs: HR=2.27 [1.73-3.00]
• Warfarin: HR=1.79 [1.16-2.76] Ý nghĩa:
• Cả AODs và warfarin đều có rủi ro tăng có ý nghĩa thống kê
• AODs có xu hướng HR cao hơn warfarin (nhưng khoảng tin cậy chồng lấn)
• Không có thuốc chống đông nào “an toàn” khi phối hợp NSAID

3. Tại sao xuất huyết nội sọ lại tăng?

Nghiên cứu ghi nhận HR=3.22 [1.69-6.14] cho xuất huyết nội sọ - cao hơn cả xuất huyết tiêu hóa [1]. Cơ chế chưa rõ hoàn toàn, có thể do:

• NSAID gây tổn thương nội mô mạch máu não (tương tự như niêm mạc dạ dày)
• Ức chế tiểu cầu toàn thân → khi có tổn thương mạch máu não (dù nhỏ) dễ chảy máu hơn
• Tương tác với thuốc chống đông làm kéo dài thời gian chảy máu Ý nghĩa lâm sàng:
• Xuất huyết nội sọ là biến chứng NGHIÊM TRỌNG
• Tỷ lệ tử vong và di chứng thần kinh cao
• Cần cảnh báo bệnh nhân về dấu hiệu: đau đầu dữ dội đột ngột, lú lẫn, liệt

4. NSAID OTC có an toàn hơn không?

Trả lời: KHÔNG. NSAID mua tự do (OTC) như ibuprofen, naproxen có CÙNG RỦI RO như NSAID kê đơn [1]. Vấn đề đặc biệt nguy hiểm:

• Bệnh nhân thường không nghĩ ibuprofen, naproxen OTC là “thuốc thật”
• Tự mua và uống mà không thông báo cho bác sĩ/dược sĩ
• Không được tư vấn về rủi ro tương tác Nghiên cứu không tính NSAID OTC → rủi ro thực tế trong cộng đồng có thể CAO HƠN báo cáo. Vai trò dược sĩ:
• Chủ động hỏi bệnh sử thuốc chống đông khi bán NSAID OTC
• Tư vấn rủi ro và đề xuất thay thế an toàn (paracetamol)
• Hướng dẫn nhận biết dấu hiệu xuất huyết

5. Có phương án giảm đau thay thế nào không?

Nghiên cứu và CBIP khuyến cáo xem xét các phương án thay thế trước khi kê NSAID [1]: Lựa chọn ưu tiên:

• Paracetamol: Giảm đau, hạ sốt, không ảnh hưởng tiểu cầu, không tổn thương niêm mạc

• NSAID tại chỗ (topical): Gel/cream diclofenac, ibuprofen bôi ngoài da → hấp thu toàn thân thấp

  Nếu BẮT BUỘC dùng NSAID toàn thân:

• Chọn ibuprofen (HR thấp nhất = 1.79)

• Liều thấp nhất hiệu quả

• Thời gian ngắn nhất cần thiết

• Cân nhắc phối hợp thuốc bảo vệ dạ dày (PPI)

• Theo dõi sát dấu hiệu xuất huyết

6. Bệnh nhân cần theo dõi gì?

Dấu hiệu cảnh báo xuất huyết cần KHÁM NGAY:

• Xuất huyết tiêu hóa:
  • Đi ngoài phân đen (melena)
  • Nôn ra máu hoặc cặn màu cà phê
  • Đau bụng dữ dội
  • Xuất huyết nội sọ:
  • Đau đầu dữ dội đột ngột
  • Lú lẫn, thay đổi tri giác
  • Liệt nửa người, khó nói
  • Xuất huyết khác:
  • Chảy máu cam/nướu kéo dài
  • Bầm tím không rõ nguyên nhân
  • Nước tiểu màu đỏ Lưu ý: Xuất huyết nội sọ có thể tiến triển nhanh, nguy hiểm tính mạng.

Kết luận

Nghiên cứu đoàn hệ toàn dân tại Đan Mạch trên 51.794 bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch đã cung cấp bằng chứng vững chắc (LoE A) về rủi ro xuất huyết tăng đáng kể khi phối hợp NSAID với thuốc chống đông đường uống [1]. Những phát hiện chính:

• Rủi ro xuất huyết tăng gấp đôi tổng thể (HR=2.09)

• Naproxen có rủi ro cao nhất (HR=4.10), tiếp đến diclofenac (HR=3.30) và ibuprofen (HR=1.79)

• Rủi ro tăng ở TẤT CẢ các loại chống đông (AODs và warfarin)

• Xuất huyết KHÔNG CHỈ ở tiêu hóa mà còn nội sọ (HR=3.22)

• NNH=36: Điều trị 36 bệnh nhân trong 1 năm gây thêm 1 ca xuất huyết

  Khuyến cáo thực hành:

• ⚠️ Thận trọng khi kê đơn đồng thời NSAID + chống đông

• 🔍 Đánh giá lại tỷ lệ lợi ích/rủi ro, xem xét phương án thay thế (paracetamol, NSAID tại chỗ)

• 🛑 Đặc biệt chú ý NSAID OTC - vai trò dược sĩ tư vấn tại quầy thuốc cực kỳ quan trọng

• 👁️ Theo dõi sát dấu hiệu xuất huyết, đặc biệt tiêu hóa và nội sọ Thông điệp cho dược sĩ: Đây là tương tác thuốc thực sự và nghiêm trọng, không chỉ là “lưu ý lý thuyết” trong sách giáo khoa. Mỗi dược sĩ đều có vai trò quan trọng trong việc phát hiện, tư vấn và ngăn ngừa ADR nghiêm trọng này. Disclaimer: Thông tin dựa trên nghiên cứu khoa học công bố trên European Heart Journal 2025, mang tính chất tham khảo cho dược sĩ lâm sàng. Mọi quyết định điều trị cần cân nhắc cá thể hóa cho từng bệnh nhân và tham khảo bác sĩ điều trị.

Tài liệu tham khảo

[1] Petersen SR, Bonnesen K, Grove EL, Pedersen L, Schmidt M. (2025). Bleeding risk using non-steroidal anti-inflammatory drugs with anticoagulants after venous thromboembolism: a nationwide Danish study. European Heart Journal, 46(1):58-68. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae736 [LoE A - Nghiên cứu đoàn hệ toàn dân (nationwide cohort study), 51.794 bệnh nhân, theo dõi 11 năm, 2012-2022, Đan Mạch]

Chuyên đề Dược cảnh giác Tổng hợp từ nghiên cứu gốc: CBIP (Centre Belge d’Information Pharmacothérapeutique)